En 2035, James Cole est extirpé de la cage où il est gardé prisonnier : le conseil des savants, règnant sur ce monde souterrain, l'envoie dans le passé pour retrouver l'origine du virus qui, en 1996, tua la quasi-totalité de l'humanité. Une erreur des savants transporte James Cole en 1990, où il est pris pour un fou et enfermé dans un asile, puis en 1917, et enfin en 1996. Habité par des visions étranges, Cole trouve un soutien auprès de la psychiatre Kathryn Reilly, qui veut l'aider à empêcher la catastrophe bactériologique, dont serait responsable " L'Armée des douze singes ", un groupe d'écologistes. Mais c'est la réalisation de ses visions intérieures que Cole va découvrir.