Le Japon, durant l’ère Muromachi (1333-1568). Le pays est encore sauvage, couvert de forêts profondes, mais les progrès techniques commencent à bouleverser l’équilibre écologique. L’ordre hiérarchique en place depuis des millénaires s’effondre lentement.

Au Nord de l’Archipel vit une tribu pacifique, les Emishi, dont le futur chef est le jeune prince Ashitaka. Un sanglier sauvage possédé par une divinité néfaste attaque son village. Ashitaka le tue, mais il est blessé au bras et frappé d’une malédiction qui peut entraîner sa mort. Sur les conseils de la grande prêtresse du village, il part vers l’Ouest où il devrait trouver le moyen de conjurer le maléfice.

Au cours de son périple, il rencontre Jiko, un bonze vénal. Celui-ci lui révèle l’existence d’une forêt où vit un Dieu-cerf, créature mythique qui règne sur le monde animal et végétal, doté de pouvoirs surnaturels. Ashitaka arrive au village des Tatara, une communauté de forgerons dirigée d’une main de fer par Dame Eboshi. Retranchée dans sa forteresse, celle-ci accueille les malades, les femmes perdues et les paysans sans terre, qu’elle défend contre les clans voisins. Mais Dame Eboshi est détestée par San, une jeune fille sauvage élevée par les loups, qui reproche aux Tatara de détruire la forêt pour alimenter leur forge et étendre leur domaine. On la surnomme Princesse Mononoké : “la princesse des spectres”.

Un soir, San s’introduit dans le village pour tuer Dame Eboshi. Ashitaka s’interpose. Grièvement blessé, il quitte les Tatara pour ramener la princesse inconsciente au cœur de la forêt. Là, il rencontre enfin le Dieu-cerf. Un gigantesque combat éclate alors entre les forces en présence. Ashitaka parviendra à ses fins : faire vivre en paix les hommes, les animaux et les dieux.